作者：高雅静 罗燕倩
尽管检测手段和方法不断进步，不明原因发热的诊断至今仍是常见而且重要的临床难题之一。今天（12月12日），国际权威学术期刊《自然》杂志发表了由中国科学家发现的一种全新原发性免疫缺陷病，该病可引起患者发热和炎症反应。本文通讯作者之一、复旦大学附属儿科医院免疫科主任王晓川教授坦言，此项研究对于因免疫相关性疾病导致的不明原因发热患儿来说将带来全新的诊治思路和有效诊治方法。
复旦儿科供图，下同
据悉，该研究由复旦大学附属儿科医院临床医生和浙江大学及哈佛大学基础研究科学家通力协作取得的研究成果，阐明了受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIPK1)基因突变导致RIPK1无法被切割引起的炎症和周期性发热，并对这一基因突变在炎症产生、细胞死亡等机制进行了详尽的研究，这也是人类首次发现这种类型的变异。
临床引起不明原因发热的原因，主要包括感染、肿瘤及免疫相关性疾病。随着疾病谱改变，免疫相关性疾病逐渐成为不明原因发热重要因素之一，王晓川介绍，“我们已明确一些免疫相关性发热与基因突变有关，这意味着‘宿主’有出生免疫缺陷的基础。”
2岁的童童（化名）出生后2月龄起出现反复发热，每次发热持续数天，间隔8-10天再次反复，在当地多次住院治疗仍不能明确原因。2017年10月来到复旦大学附属儿科医院临床免疫科住院治疗，全面临床评估后，排除感染、风湿以及肿瘤性疾病所致发热。此外还有淋巴增殖，多种促炎症细胞因子增高，上述信息提示患儿的免疫系统可能存在固有缺陷。
论文第一作者、复旦儿科医院免疫科孙金峤教授表示，在临床发现问题后，复旦儿科团队联合浙江大学周青教授团队和哈佛大学袁钧瑛教授团队，进一步分析患儿的基因测序数据并开展了一系列的基础研究。最终发现患儿RIPK1的p.D324V位点存在新发变异。
“这也是人类首次发现这种类型的变异。”孙金峤教授表示，RIPK1（Receptor-Interactingserine/threonine-Protein Kinase-1）是受体相互作用蛋白（RIP）激酶家族的一员，参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路，其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。
实际上，通过以往的研究发现，小鼠RIPK1对应位点（Asp325）突变会引起胚胎致死，主要是由于增多的细胞凋亡和程序性坏死，同时敲除Ripk3和Fadd，或者Mlkl和Fadd可以逆转这一致死表型。然而，人类RIPK1该切割位点变异对这些重要信号通路及人类健康的影响未有报道。
团队通过一系列深入的免疫评估指向了自身炎症性发热的可能；进一步的研究发现，取患儿成纤维细胞培养所获得的结果与其外周血单个核细胞及MEFs结果相反，患儿在TNF的刺激下成纤维细胞的死亡和促炎症因子IL-6的产生均较正常对照减少；并且成纤维细胞RIPK1和TNFR1的表达也被下调。
这一结果表明人与小鼠的结果并不完全相同，也解释了RIPK1 p.D324V变异在人与小鼠致病的差异，同时表明RIPK1参与细胞和机体炎症调控的组织差异和复杂性。结合研究成果，复旦儿科团队在今年3月起给患儿采取了托珠单抗治疗，他的发热频率和持续时间均较前好转。
12日，浙江大学生命科学研究院周青课题组、哈佛大学医学院袁钧瑛教授团队和复旦大学附属儿科医院王晓川课题组联合在Nature杂志上发表研究论文“A dominant autoinflammatory disease caused by non-cleavable variants of RIPK1”，本研究首次发现人类RIPK1非切割变异导致自身炎症性疾病并解析其发病分子机制。
结果表明不能切割的RIPK1可以促进其激酶活性，导致细胞凋亡、细胞程序性坏死增加、炎症因子上调，为临床提供更加合理、科学的治疗建议，从而极大缓解病人的临床症状；同时还发现病人不同种类细胞响应外来刺激的异质性，丰富了RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
根据国际免疫学会联合会专家组2017年版分类，可分为9大类，共354种疾病，明确致病基因344个。近年来随着高通量基因测序技术的进步，每年都有数十种新的致病基因被发现，而此项研究是由中国临床医生和基础科学家通力协作主导发现的全新原发性免疫缺陷病，
“希望通过临床发现问题，再由基础科学家介入，最终找到有效的治疗手段和办法帮助到更多患儿。”王晓川教授表示。
